Несмотря на высокие темпы развития медицины и биологических наук,
некоторые болезни продолжают оставаться неизлечимыми. Взять хотя бы
аутизм. Внешне нормальный, здоровый ребенок почему-то не хочет
контактировать с внешним миром.
Это противоречит любознательной природе
человека, жаждущего узнать все обо всем. Большой отряд докторов и
исследователей по всему миру пытается распутать таинственный клубок
механизмов аутизма, изучить болезнь с разных сторон и найти эффективное
лечение. В этой непростой работе участвует заведующий лабораторией
нейрогеномики поведения доктор биологических наук Владимир НАУМЕНКО из
Института цитологии и генетики Сибирского отделения РАН.
Он проводит
исследования мозга особенных мышей, которые помогут установить важные
звенья сложного психического недуга. Его тема «Комплексное исследование
роли серотониновых 5-НТ1А-рецепторов мозга в механизмах аутизма»
получила поддержку в виде гранта Президента РФ молодым ученым. «Поиск»
заинтересовался подробностями этого проекта.
– Владимир Сергеевич, давно ли вы занимаетесь исследованием аутизма? Можете привести статистику по этому заболеванию?
– Сначала напомню читателям, что такое аутизм. Это психическое
расстройство, основные симптомы которого – нарушение социальных
взаимодействий и расстройства в эмоциональной сфере. Когнитивные
способности (память, мышление, внимание, воображение) при аутизме могут
быть снижены или сохранены, все зависит от формы заболевания, степени
тяжести. Характерные признаки аутизма – это склонность к стереотипным
движениям, задержка речевого развития или необычное использование слов.
Сегодня аутизм – одно из наиболее распространенных расстройств нервной
системы. Эпидемиологические исследования показывают, что от этого
заболевания страдают около 2% детей. Почему исследования
эпидемиологические? Это означает распространенность заболевания,
ситуация в буквальном смысле эпидемиологическая. Анализ распространения
аутизма за последние десятилетия дает неутешительные прогнозы. В
ближайшем будущем ожидается драматическое ухудшение ситуации.
Еще
раз повторю, что аутизм – тяжелейшее расстройство психики, одна из
причин инвалидизации детей. Заболевание входит в перечень социально
значимых, поэтому им занимаются все больше ученых. Однако механизмы и
причины возникновения недуга до сих пор неизвестны. Мы работаем над этой
темой первый год.
– Какую роль могут играть серотониновые
рецепторы мозга в механизмах аутизма? Чем они интересны и что влияет на
их функционирование?
– Серотониновая (5-НТ) система мозга
играет ключевую роль в регуляции как нормального, так и патологического
поведения. Причина такой многофункциональности серотонина объясняется,
прежде всего, наличием многочисленных рецепторов, через которые
происходит воздействие этого нейротрансмиттера на нейроны.
Нейротрансмиттер – это химическое вещество, осуществляющее передачу
сигнала от одного нейрона к другому. Выделяясь из одного нейрона, он
воздействует на специфические рецепторы, находящиеся на другом нейроне.
Серотониновые рецепторы контролируют различные физиологические функции.
Они – также мишени для современных фармакологических препаратов, в
частности, противотревожных средств и антидепрессантов. Это означает,
что фармакологические агенты оказывают свое воздействие, активируя или
ингибируя серотониновые рецепторы. Среди их множества наиболее интересны
5-НТ1А-рецепторы. Они отвечают за регуляцию секреции нейротрансмиттера и
участвуют в контроле функционального состояния серотониновой системы
мозга.
– Что же такое серотониновая система мозга?
– Это совокупность нейронов, способных синтезировать и выделять
серотонин и комплексы различных рецепторов, активируемых
нейромедиатором. Серотонин, выделяясь из серотонинового нейрона,
активирует рецепторы, локализованные на мембране другого нейрона,
передавая таким образом сигнал от одного нейрона другому.
Научные
исследования показали, что 5-НТ1А-рецептор вовлечен в механизмы разных
видов нормального и патологического поведения, в том числе полового и
пищевого, тревожности, агрессии, депрессии. Современные, более
селективные фармакологические препараты и молекулярно-генетические
технологии помогают узнавать новые подробности о роли рецепторов в
механизмах различных видов поведения.
– Как вы исследуете рецепторы и их роль в механизмах аутизма? Что уже сделано в мировой науке по этой теме?
– Мы планируем изучить роль серотониновых 5-НТ1А-рецепторов в
механизмах аутизма на мышах линии BTBR, отличающихся нарушенным
социальным и стереотипным поведением.
Для исследования социального
поведения в клетку с мышью помещают другую мышь. В такой ситуации
по-хорошему надо бы познакомиться с новым соседом, обнюхать или хотя бы
даже побить его. Но мыши линии BTBR избегают социальных взаимодействий.
Для изучения стереотипного поведения в клетку к мышам помещают
несколько стеклянных шариков. Стереотипное поведение – это поведение,
имеющее тенденцию к повторению. Для роющих животных что-то закапывать –
это нормально. Но мыши линии BTBR стараются методично закопать все
шарики, а это уже стереотипные действия. Такое поведение наблюдаются и у
людей, больных аутизмом.
На мышах мы собираемся детально
исследовать различные виды поведения: социальное, стереотипное,
депрессивно-подобное, а также пространственное обучение, двигательную
активность, тревожность. Кроме того, планируем исследовать
функциональное состояние 5-НТ1А-рецепторов и их экспрессию, то есть
эффективность синтеза матричной РНК и белка этого рецептора.
Функциональное состояние рецепторов будем оценивать по выраженности
известного эффекта снижения температуры тела в ответ на активацию
рецепторов селективным активатором. В дальнейшем в зависимости от
полученных результатов мы попробуем воздействовать на работу
5-НТ1А-рецепторов и скорректировать (желательно, конечно, улучшить)
аутизм-подобное поведение мышей BTBR. Такие исследования пока еще не
проводилось.
– Вам уже удалось узнать что-то новое?
– Мы закончили изучение поведения мышей BTBR. Подтвердили имеющиеся в
литературе данные о нарушении социального поведения и стереотипном
подведении этих животных. Обнаружили, что такие мыши демонстрируют
активное избегание стресса. При подвешивании за хвост нормальное
животное через некоторое время перестает сопротивляться и демонстрирует
неподвижность (замирание). Мыши BTBR продолжают активно сопротивляться
стрессирующей ситуации.
Такое же поведение они демонстрируют в
водном тесте на пространственное обучение. Для этого мышей помещают в
бассейн, наполненный водой. Мышь должна научиться находить скрытую под
водой платформу и запоминать ее месторасположение. Платформа
представляет собой стеклянный цилиндр, слегка скрытый водой. «Аутичная»
мышь, натыкаясь, игнорирует ее, не пытается на нее вылезти. Однако если
платформу убрать, мыши BTBR плавают в том же квадранте. То есть они
запоминают место, где она была, но поскольку стараются активно избегать
стрессирующей ситуации, на нее не вылезают.
Активное избегание
стресса наблюдается и у человека, больного аутизмом. Он также будет
пытаться активно избегать стрессовой для него ситуации, например,
физического или зрительного контакта.
Мы выяснили, что
функциональная активность 5-НТ1А-рецепторов в мозге мышей BTBR нарушена,
то есть у них не происходит снижения температуры тела в ответ на
активацию этих рецепторов. По результатам работы мы уже сделали два
доклада на конференциях.
– Что вы еще исследуете?
– Наша лаборатория изучает генетические основы регуляции нормального и
патологического поведения. Одно из основных направлений нашей работы –
исследование роли рецепторов серотонина в регуляции нормального и
патологического поведения. Недавно опубликовали большую работу о роли
пальмитилирования 5-НТ1А-рецепторов в регуляции депрессии. Мы открыли,
что этот рецептор подвергается так называемому посттрансляционному
пальмитилированию (химической модификации рецептора уже после создания
его белковой цепи), то есть происходит присоединение двух остатков
жирной кислоты (пальмитата) в определенной области белковой цепи
рецептора.
Такая модификация необходима для нормального расположения
рецептора на мембране нейрона (клеточной стенке нейрона) и его работы.
Мы обнаружили, что нарушение пальмитилирования 5-НТ1А-рецептора приводит
к развитию депрессивно-подобного поведения. А у пациентов с клинической
депрессией наблюдается нарушение пальмитилирования этих рецепторов.
Стоит отметить, что депрессия – это психическое расстройство, а не
подавленное состояние. К сожалению, люди, как правило, не понимают всей
серьезности этого заболевания, путая его с плохим настроением. Человек,
страдающий клинической депрессией, не может выйти из этого состояния без
помощи специалистов.
Мы планируем и дальше исследовать роль
серотониновой системы и серотониновых рецепторов в механизмах аутизма.
Надеемся пролить свою порцию света на тайну этого недуга.
Фирюза Янчилина